6月26日是國際禁毒日，“毒品”非法濫用的另一面，卻是真實(shí)藥物價(jià)值的開發(fā)。神經(jīng)科學(xué)家最近提出，迷幻劑可能是一把“萬能鑰匙”，有潛力修復(fù)自閉癥、中風(fēng)、聽力和視力障礙，并給出了科學(xué)上的解釋。

不過，自閉癥和社交獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)功能的關(guān)聯(lián)還只是假說，迷幻劑治療自閉癥的臨床應(yīng)用仍很遙遠(yuǎn)。也有專家擔(dān)心，重啟童年大腦學(xué)習(xí)“關(guān)鍵期”，可能會(huì)危及個(gè)人核心身份認(rèn)同。

神經(jīng)科學(xué)家居爾·多倫（Gül D?len）。圖片來源：Spectrum

(相關(guān)資料圖)

美國約翰·霍普金斯大學(xué)神經(jīng)科學(xué)副教授居爾·多倫（Gül D?len）的實(shí)驗(yàn)室里，著名的迷幻劑化學(xué)家舒爾金夫婦（Alexander Shulgin和Ann Shulgin）的照片高掛在墻上。而她辦公室長長的窗臺(tái)上則擺放著各種海洋生物化石，章魚雕像、玩具、紀(jì)念品更是隨處可見。

五年前，她發(fā)表的一篇廣為人知的論文便和章魚有關(guān)。章魚原本以孤獨(dú)的天性聞名，但服用“搖頭丸”（MDMA）后，它們竟然開始靠近同伴并試圖用“八爪”擁抱對(duì)方。這個(gè)奇思妙想式的研究挽救了她心灰意冷的早期科研生涯，讓她一舉成為迷幻劑界的“民間英雄”。

自上世紀(jì)70年代開始，舒爾金夫婦合成并親自嘗試、分析了MDMA等數(shù)百種迷幻劑。此后它們?cè)诿耖g的濫用掀起了“禁毒戰(zhàn)爭”，令相關(guān)研究一度遇冷，但如今，包括多倫在內(nèi)的諸多神經(jīng)科學(xué)家，正在見證和引領(lǐng)迷幻劑類藥物治療的復(fù)興。

2021年的一項(xiàng)臨床研究表明，MDMA配合談話療法，可以緩解嚴(yán)重的創(chuàng)傷后應(yīng)急障礙（PTSD）。接受聯(lián)合治療兩個(gè)月后，MDMA組中67%的患者不再被診斷為PTSD，而安慰劑組只有32%。今年，MDMA輔助治療有望得到美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)。

這項(xiàng)臨床試驗(yàn)為MDMA輔助治療其他難治精神健康問題鋪平了道路，包括藥物濫用、強(qiáng)迫癥、恐懼癥、飲食失調(diào)、抑郁癥、自閉癥成年人的社交焦慮等。但科學(xué)家們?nèi)晕赐耆斫釳DMA輔助治療效果的生物學(xué)機(jī)制。

“每個(gè)致幻類藥物都有很多靶點(diǎn)（藥物與體內(nèi)分子的結(jié)合位點(diǎn)），對(duì)大腦有多重影響，很難搞清楚單一靶點(diǎn)的藥物作用?！鄙虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院資深研究員仇子龍告訴澎湃科技記者。

多倫研究認(rèn)為，MDMA的治療潛力來自它重啟大腦學(xué)習(xí)“關(guān)鍵期”的能力。這是她近年來最重要的研究主題。2019年，她在小鼠實(shí)驗(yàn)中驗(yàn)證了一個(gè)關(guān)于親社會(huì)特性的“關(guān)鍵期”：接受MDMA治療的成年小鼠，會(huì)變得像青春期小鼠一樣，個(gè)體偏好容易受社交影響。

對(duì)不同物種來說，“關(guān)鍵期”通常都在童年，從幾天到幾年不等，此時(shí)大腦對(duì)環(huán)境學(xué)習(xí)信號(hào)高度敏感，能夠發(fā)展語言學(xué)習(xí)等各種技能，而后這個(gè)“機(jī)會(huì)窗口”就會(huì)關(guān)閉。

在近年的最新研究中，多倫團(tuán)隊(duì)還測(cè)試了MDMA之外的另外四種迷幻劑重啟“關(guān)鍵期”的潛力，它們分別是：氯胺酮（Ketamine，俗稱“K粉”）、裸蓋菇素（Psilocybin，俗稱“迷幻蘑菇”）、LSD（麥角酸二乙基酰胺，俗稱“郵票”）和伊博格堿（Ibogaine）。這項(xiàng)研究于2023年6月14日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

研究表明：對(duì)于給予氯胺酮的小鼠，社交獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)（social reward learning）的“關(guān)鍵期”在小鼠體內(nèi)保持開放狀態(tài)達(dá) 48 小時(shí)；對(duì)于裸蓋菇素，開放狀態(tài)持續(xù)兩周；對(duì)于給予 MDMA、LSD 和伊博格堿的小鼠，“關(guān)鍵期”分別持續(xù)兩周、三周和四周。這與人們自我報(bào)告每種迷幻劑的急性效應(yīng)的平均時(shí)間長度成正比。

小鼠實(shí)驗(yàn)表明，不同迷幻劑開啟“關(guān)鍵期”的持續(xù)時(shí)間是變化的。圖片來源：論文截圖。

“關(guān)鍵期的開放狀態(tài)可能是治療后整合期維持學(xué)習(xí)狀態(tài)的機(jī)會(huì)?！倍鄠愓劦溃袷切呐K直視手術(shù)后，病人可能會(huì)出現(xiàn)精神障礙問題，臨床醫(yī)生可能會(huì)考慮讓病人服用迷幻劑作為療愈和學(xué)習(xí)的方式。

多倫團(tuán)隊(duì)在論文中指出，迷幻劑可能成為一把“萬能鑰匙”，大范圍重啟大腦學(xué)習(xí)“關(guān)鍵期”?？赡苁芤嬗诿曰脛┲委煹募膊》秶ㄗ蚤]癥、中風(fēng)、聽力和視力障礙，“檢驗(yàn)這種可能性顯然是未來研究的重點(diǎn)。”

治療取決于“關(guān)鍵期”開啟后患者所做的事，比如做運(yùn)動(dòng)康復(fù)、聽覺鍛練或是社交鍛練。目前，多倫正計(jì)劃與美國約翰霍普金斯醫(yī)院腦救護(hù)部門的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作，在他們開發(fā)的運(yùn)動(dòng)康復(fù)3D游戲治療外搭配服用迷幻劑，看看能否幫助中風(fēng)患者真正康復(fù)。

多倫的最新研究還表明，迷幻劑的作用并不像過去認(rèn)為的那樣發(fā)生在大腦區(qū)域或神經(jīng)元受體的水平上，而是發(fā)生在基因表達(dá)的水平上。到目前為止，她的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)確定了65個(gè)基因，在關(guān)鍵期開啟前后呈現(xiàn)表達(dá)差異，其中20%的基因調(diào)節(jié)參與維持或修復(fù)細(xì)胞外基質(zhì)的蛋白質(zhì)。細(xì)胞外基質(zhì)是一種包裹伏核中腦細(xì)胞的支架，該區(qū)域?qū)τ谏鐣?huì)獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)發(fā)揮重要作用。

對(duì)人類來說，社交獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)指的是，通過觀察和體驗(yàn)社會(huì)互動(dòng)，學(xué)習(xí)和識(shí)別哪些社交情境、人際關(guān)系或社交行為對(duì)個(gè)人來說是有益的或有獎(jiǎng)賞的，比如獲得表揚(yáng)、贊許、支持或合作的回報(bào)。有一種理論假說認(rèn)為，自閉癥的核心特征——對(duì)他人嚴(yán)重缺乏興趣，就源于神經(jīng)發(fā)育障礙導(dǎo)致的社交獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)功能缺失。

多倫的博士課題研究的就是一種自閉癥譜系障礙——由基因突變引起的脆性X綜合征。修補(bǔ)小鼠特定大腦受體的實(shí)驗(yàn)取得了療效，然而后來人類臨床試驗(yàn)卻失敗了?，F(xiàn)在，多倫和同事們有理由懷疑，主要的差異不在物種而在年齡，實(shí)驗(yàn)小鼠處于“關(guān)鍵期”仍然開放的幼年，而人類受試者卻是成年人。

仇子龍認(rèn)為，多倫最新研究的新穎之處是構(gòu)建了小鼠社交偏好模型。出生后，它們先被放入深色地板的籠子與同伴共處一天，然后又單獨(dú)隔離在淺色地板的籠子中一天，在隨后的測(cè)試中，它們被單獨(dú)放進(jìn)一半淺色一半深色的籠子內(nèi)，隨著性成熟，成年小鼠明顯比幼年小鼠更喜歡呆在淺色地板區(qū)域。而使用迷幻劑扭轉(zhuǎn)了它們的偏好。

“不過，小鼠的社會(huì)行為未必能反映人類的情況，比如有的人天生喜歡社交，有的人天生不喜歡社交?！背鹱育堈f，目前自閉癥的社交獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)假說還沒有得到充分驗(yàn)證，目前也沒有迷幻劑用于治療自閉癥的臨床實(shí)驗(yàn)，很難對(duì)其治療潛力做出判斷，目前距離臨床應(yīng)用還很遙遠(yuǎn)。

此外，對(duì)小鼠而言，“關(guān)鍵期”開放過久會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)紊亂。長期以來，科學(xué)家們擔(dān)心可以重啟“關(guān)鍵期”的化合物會(huì)對(duì)大腦造成嚴(yán)重破壞，可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作或健忘癥。一些專家擔(dān)心，這將危及個(gè)人身份核心認(rèn)同，因?yàn)樗幬锟赡芟顾麄儭俺蔀樗麄儭钡哪承┝?xí)慣和記憶。

對(duì)此，多倫認(rèn)為，迷幻劑重啟“關(guān)鍵期”本質(zhì)上沒有好壞之分，關(guān)鍵是如何使用這個(gè)工具。她表示，心術(shù)不正的治療師或其他掠奪者確實(shí)可能使用迷幻劑操縱他人。接受迷幻劑治療PTSD的成年人，也要小心身邊人的情感虐待，以免創(chuàng)傷進(jìn)一步擴(kuò)大。

參考資料：

1. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06204-3

2. https://www.wired.com/story/the-psychedelic-scientist-who-sends-brains-back-to-childhood/

3. https://www.spectrumnews.org/news/profiles/in-deep-water-with-gul-dolen/

4. https://neurosciencenews.com/psychedelics-social-learning-23466/

5. https://www.nytimes.com/2018/05/01/us/ecstasy-molly-ptsd-mdma.html

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